„Основното нещо за живота е смъртта“: интервю с епигенетик Сергей Кисельов

2024 Автор: Malcolm Clapton | [email protected]. Последно модифициран: 2023-12-17 03:47

За мишките, удължаването на живота и въздействието на околната среда върху нашия геном и бъдещето на човечеството.

Сергей Киселев - доктор на биологичните науки, професор и ръководител на лабораторията по епигенетика в Института по обща генетика Вавилов, Руската академия на науките. В публичните си лекции той говори за гени, стволови клетки, механизми на епигенетично наследяване и биомедицина на бъдещето.

Lifehacker разговаря със Сергей и разбра как околната среда влияе върху нас и нашия геном. А също така научихме каква биологична възраст ни е отредена от природата, какво означава това за човечеството и можем ли да правим прогнози за бъдещето си с помощта на епигенетиката.

За епигенетиката и нейното въздействие върху нас

Какво е генетиката?

Първоначално генетиката е отглеждането на грах от Грегор Мендел през 19 век. Той изучава семената и се опитва да разбере как наследствеността влияе например върху техния цвят или набръчкване.

Освен това учените започнаха не само да разглеждат този грах отвън, но и да се катерят вътре. И се оказа, че наследяването и проявата на тази или онази черта е свързана с клетъчното ядро, по-специално с хромозомите. След това погледнахме още по-дълбоко, вътре в хромозомата, и видяхме, че тя съдържа дълга молекула дезоксирибонуклеинова киселина - ДНК.

Тогава предположихме (и по-късно доказахме), че именно ДНК молекулата носи генетичната информация. И тогава те разбраха, че гените са кодирани в тази ДНК молекула под формата на определен текст, които са информационни наследствени единици. Научихме от какво са направени и как могат да кодират различни протеини.

Тогава се роди тази наука. Тоест генетиката е наследяване на определени черти в поредица от поколения.

- Какво е епигенетика? И как стигнахме до извода, че само генетиката не е достатъчна, за да разберем структурата на природата?

Катерихме се вътре в клетката и разбрахме, че гените са свързани с ДНК молекула, която като част от хромозомите влиза в делящите се клетки и се унаследява. Но в края на краищата човек се появява и само от една клетка, в която има 46 хромозоми.

Зиготата започва да се дели и след девет месеца изведнъж се появява цял човек, в който присъстват същите хромозоми. Освен това те са във всяка клетка, от които има около 10 в тялото на възрастен.¹⁴… И тези хромозоми имат същите гени, които са били в оригиналната клетка.

Тоест, оригиналната клетка - зиготата - имаше определен вид, успя да се раздели на две клетки, след това го направи още няколко пъти и след това външният й вид се промени. Възрастният е многоклетъчен организъм, изграден от голям брой клетки. Последните са организирани в общности, които ние наричаме тъкани. А те от своя страна образуват органи, всеки от които има набор от индивидуални функции.

Клетките в тези общности също са различни и изпълняват различни задачи. Например, кръвните клетки са фундаментално различни от клетките на косата, кожата или черния дроб. И те непрекъснато се разделят – например поради влиянието на агресивна среда или защото тялото просто има нужда от обновяване на тъканите. Например, през целия си живот ние губим 300 кг епидермис - кожата ни просто се отлепва.

И по време на ремонта, чревните клетки продължават да бъдат чревни клетки. А кожните клетки са кожни клетки.

Клетките, които образуват космения фоликул и предизвикват растеж на косата, не се превръщат внезапно в кървяща рана на главата. Клетката не може да полудее и да каже: „Сега съм кръв“.

Но генетичната информация в тях все още е същата като в оригиналната клетка – зиготата. Тоест всички те са генетично идентични, но изглеждат различно и изпълняват различни функции. И това разнообразие от тях се унаследява и при възрастен организъм.

Именно този вид наследство, супрагенетично, което е над генетиката или извън нея, започна да се нарича епигенетика. Префиксът „епи“означава „вън, отгоре, повече“.

Как изглеждат епигенетичните механизми?

Има различни видове епигенетични механизми – ще говоря за два основни. Но има и други, не по-малко важни.

Първият е стандартът за наследяване на пакетирането на хромозомите по време на клетъчното делене.

Той осигурява четливост на определени фрагменти от генетичен текст, състоящ се от нуклеотидни последователности, кодирани с четири букви. И във всяка клетка има двуметрова верига ДНК, състояща се от тези букви. Но проблемът е, че е труден за справяне.

Вземете обикновена двуметрова тънка нишка, смачкана в един вид структура. Едва ли ще разберем къде се намира кой фрагмент. Можете да го решите по следния начин: навийте конеца на макари и ги поставете една върху друга в кухини. Така тази дълга нишка ще стане компактна и съвсем ясно ще знаем кой фрагмент от нея на коя макара е.

Това е принципът на опаковане на генетичен текст в хромозоми.

И ако трябва да получим достъп до желания генетичен текст, можем просто да развием намотката малко. Самата нишка не се променя. Но тя е навита и положена по такъв начин, че да даде на специализирана клетка достъп до определена генетична информация, която обикновено се намира на повърхността на намотката.

Ако клетката изпълнява функцията на кръв, тогава полагането на нишката и намотките ще бъдат еднакви. И, например, за чернодробните клетки, които изпълняват съвсем различна функция, стилът ще се промени. И всичко това ще бъде наследено в редица клетъчни деления.

Друг добре проучен епигенетичен механизъм, за който се говори най-много, е ДНК метилирането. Както казах, ДНК е дълга полимерна последователност, дълга около два метра, в която четири нуклеотида се повтарят в различни комбинации. И тяхната различна последователност определя ген, който може да кодира някакъв вид протеин.

Това е смислен фрагмент от генетичен текст. И от работата на редица гени се формира функцията на клетката. Например, можете да вземете вълнен конец - от него надничат много косми. И точно на тези места се намират метиловите групи. Изпъкналата метилова група не позволява на синтезните ензими да се прикрепят и това също прави тази ДНК област по-малко четлива.

Да вземем фразата „не можеш да имаш милост да екзекутираш“. Имаме три думи - и в зависимост от подреждането на запетаи между тях, значението ще се промени. Същото е и с генетичния текст, само че вместо думи - гени. И един от начините да разберете значението им е да ги навиете по определен начин на намотка или да поставите метилови групи на правилните места. Например, ако „изпълни“е вътре в намотките, а „простете“е отвън, тогава клетката ще може да използва само значението на „имай милост“.

И ако нишката е навита по различен начин и думата "изпълни" е в горната част, тогава ще има екзекуция. Клетката ще прочете тази информация и ще се самоунищожи.

Клетката наистина има такива програми за самоунищожение и те са изключително важни за живота.

Съществуват и редица епигенетични механизми, но общото им значение е поставянето на препинателни знаци за правилното четене на генетичния текст. Тоест последователността на ДНК, самият генетичен текст, остава същата. Но в ДНК ще се появят допълнителни химически модификации, които създават синтактичен знак, без да променят нуклеотидите. Последният просто ще има малко по-различна метилова група, която в резултат на получената геометрия ще стърчи отстрани на нишката.

В резултат на това възниква препинателен знак: "Не можете да бъдете екзекутирани, (заекваме, защото тук има метилова група), за да имате милост." Така се появи друго значение на същия генетичен текст.

Изводът е това. Епигенетичното наследяване е вид наследяване, което не е свързано с последователността на генетичния текст.

Грубо казано, епигенетиката е надстройка над генетиката?

Това всъщност не е надстройка. Генетиката е солидна основа, защото ДНК на организма е непроменена. Но клетката не може да съществува като камък. Животът трябва да се адаптира към околната среда. Следователно епигенетиката е интерфейс между твърд и недвусмислен генетичен код (геном) и външната среда.

Той позволява на непроменения наследен геном да се адаптира към външната среда. Освен това, последното е не само това, което заобикаля нашето тяло, но и всяка съседна клетка за друга клетка в нас.

Има ли пример за епигенетично влияние в природата? Как изглежда на практика?

Има линия от мишки - агути. Характеризират се с бледо червеникаво-розов цвят на козината. Освен това тези животни са много нещастни: от раждането започват да се разболяват от диабет, имат повишен риск от затлъстяване, рано развиват онкологични заболявания и не живеят дълго. Това се дължи на факта, че определен генетичен елемент е вграден в областта на гена "агути" и създава такъв фенотип.

И в началото на 2000-те американският учен Ранди Гъртъл постави интересен експеримент върху тази линия мишки. Той започна да ги храни с растителна храна, богата на метилови групи, тоест фолиева киселина и витамини от група В.

В резултат на това поколението на мишки, отглеждани на диета с високо съдържание на определени витамини, козината побеля. И теглото им се нормализира, те спряха да страдат от диабет и умряха рано от рак.

И какво беше тяхното възстановяване? Фактът, че е имало хиперметилиране на гена агути, което е довело до появата на отрицателен фенотип при родителите им. Оказа се, че това може да се поправи чрез промяна на външната среда.

И ако бъдещото потомство се поддържа на същата диета, те ще останат същите бели, щастливи и здрави.

Както каза Ранди Гъртъл, това е пример, че нашите гени не са съдба и можем по някакъв начин да ги контролираме. Но колко е все още голям въпрос. Особено когато става въпрос за човек.

Има ли примери за подобно епигенетично влияние на околната среда върху човека?

Един от най-известните примери е гладът в Холандия през 1944-1945 г. Това бяха последните дни на фашистката окупация. Тогава Германия прекъсна всички пътища за доставка на храна за един месец и десетки хиляди холандци умряха от глад. Но животът продължаваше - някои хора все още бяха заченати през този период.

И всички те страдаха от затлъстяване, имаха склонност към затлъстяване, диабет и намалена продължителност на живота. Те имаха много сходни епигенетични модификации. Тоест, работата на техните гени е била повлияна от външни условия, а именно краткотрайното гладуване на родителите.

Какви други външни фактори могат да повлияят по този начин на нашия епигеном?

Да, всичко се отразява: изядено парче хляб или резен портокал, изпушена цигара и вино. Друг е въпросът как работи.

С мишки е просто. Особено когато са известни техните мутации. Хората са много по-трудни за изучаване, а данните от изследванията са по-малко надеждни. Но все още има някои корелационни изследвания.

Например, имаше проучване, което изследва метилирането на ДНК при 40 внуци на жертви на Холокоста. И учените в своя генетичен код идентифицираха различни региони, които корелират с гени, отговорни за стресови състояния.

Но отново, това е корелация на много малка извадка, а не контролиран експеримент, където направихме нещо и получихме определени резултати. Това обаче отново показва: всичко, което ни се случва, ни засяга.

И ако се грижите за себе си, особено когато сте млади, можете да сведете до минимум негативните ефекти от външната среда.

Когато тялото започне да избледнява, се оказва по-лошо. Въпреки че има една публикация, в която пише, че е възможно и в този случай можем да направим нещо по въпроса.

Ще се отрази ли промяната в начина на живот на човека върху него и неговите потомци?

Да, и има много доказателства за това. Това сме всички ние. Фактът, че сме седем милиарда, е доказателство. Например, продължителността на човешкия живот и неговият брой са се увеличили с 50% през последните 40 години поради факта, че храната е станала по-достъпна като цяло. Това са епигенетични фактори.

По-рано споменахте негативните последици от Холокоста и глада в Холандия. И какво има положителен ефект върху епигенома? Стандартният съвет е да балансирате диетата си, да се откажете от алкохола и т.н.? Или има нещо друго?

Не знам. Какво означава хранителен дисбаланс? Кой измисли балансирана диета? Това, което в момента играе отрицателна роля в епигенетиката, е прекомерното хранене. Преяждаме и мазнини. В този случай изхвърляме 50% от храната в кошчето. Това е голям проблем. А хранителният баланс е чисто търговска характеристика. Това е търговска патица.

Удължаване на живота, терапия и бъдещето на човечеството

Можем ли да използваме епигенетиката, за да предскажем бъдещето на един човек?

Не можем да говорим за бъдещето, защото не познаваме и настоящето. И да предсказваш е същото като да гадаеш по водата. Дори и на утайката от кафе.

Всеки има своя собствена епигенетика. Но ако говорим например за продължителността на живота, тогава има общи закономерности. Подчертавам - за днес. Защото отначало мислехме, че наследствените белези са заровени в граха, след това в хромозомите и накрая – в ДНК. Оказа се, че в крайна сметка не всъщност в ДНК, а по-скоро в хромозомите. И сега дори започваме да казваме, че на ниво многоклетъчен организъм, като се вземе предвид епигенетиката, признаците вече са заровени в грахово зърно.

Знанията непрекъснато се актуализират.

Днес има такова нещо като епигенетичен часовник. Тоест изчислихме средната биологична възраст на човек. Но те го направиха за нас днес, по модела на съвременните хора.

Ако вземем вчерашния човек – живял преди 100-200 години – за него този епигенетичен часовник може да се окаже съвсем различен. Но не знаем какъв, защото тези хора вече ги няма. Така че това не е нещо универсално и с помощта на този часовник не можем да изчислим какъв ще бъде човекът на бъдещето.

Такива предсказващи неща са интересни, забавни и, разбира се, необходими, тъй като днес те дават в ръка инструмент - лост, като в Архимед. Но все още няма опорна точка. И сега сечем наляво и надясно с лост, опитвайки се да разберем какво може да се научи от всичко това.

Каква е продължителността на живота на човек според ДНК метилирането? И какво означава това за нас?

За нас това означава само, че максималната биологична възраст, която природата ни е дала днес, е около 40 години. А реалната възраст, която е продуктивна за природата, е още по-малка. Защо така? Защото най-важното за живота е смъртта. Ако организмът не освободи пространство, територия и хранителна площ за нов генетичен вариант, то рано или късно това ще доведе до дегенерация на вида.

И ние, обществото, нахлуваме в тези естествени механизми.

И след като получихме такива данни сега, след няколко поколения ще можем да проведем ново проучване. И със сигурност ще видим, че нашата биологична възраст ще нарасне от 40 на 50 или дори на 60. Защото ние сами създаваме нови епигенетични условия – както направи Ранди Гъртъл с мишките. Козината ни се бели.

Но все пак трябва да разберете, че има чисто физиологични ограничения. Нашите клетки са пълни с боклук. И по време на живота в генома се натрупват не само епигенетични, но и генетични промени, които водят до появата на заболявания с възрастта.

Затова е крайно време да се въведе такъв важен параметър като средната продължителност на здравословния живот. Защото нездравословното може да бъде дълго. При някои това започва доста рано, но с лекарства тези хора могат да живеят до 80 години.

Някои пушачи живеят 100 години, а хората, които водят здравословен начин на живот, могат да умрат на 30 или да се разболеят сериозно. Това само лотария ли е или всичко е свързано с генетика или епигенетика?

Сигурно сте чували шегата, че пияниците винаги са късметлии. Те могат да паднат дори от двадесетия етаж и да не се счупят. Разбира се, това може да бъде. Но ние научаваме за този случай само от онези пияници, които са оцелели. Повечето катастрофират. Така е и с тютюнопушенето.

Наистина има хора, които са по-склонни например към диабет поради консумация на захар. Приятелката ми е учителка от 90 години и яде захар с лъжици и кръвните й изследвания са нормални. Но реших да се откажа от сладкото, защото кръвната ми захар започна да се повишава.

Всеки индивид е различен. За това е необходима генетиката – здрава основа, която издържа цял живот под формата на ДНК. И епигенетика, която позволява на тази много проста генетична основа да се адаптира към околната среда.

За някои тази генетична основа е такава, че първоначално са програмирани да бъдат по-чувствителни към нещо. Други са по-стабилни. Възможно е епигенетиката да има нещо общо с това.

Може ли епигенетиката да ни помогне да създадем лекарства? Например от депресия или алкохолизъм?

Наистина не разбирам как. Имаше събитие, което засегна стотици хиляди хора. Те взеха няколко десетки хиляди хора, анализираха и установиха, че след това с известна математическа вероятност имат нещо, нещо, което нямат.

Това е просто статистика. Днешните изследвания не са черно-бяли.

Да, намираме интересни неща. Например, имаме повишени метилови групи, разпръснати из генома. И какво тогава? В крайна сметка не говорим за мишка, единственият проблематичен ген, за който знаем предварително.

Ето защо днес не можем да говорим за създаване на инструмент за целенасочено въздействие върху епигенетиката. Защото е дори по-разнообразна от генетиката. Въпреки това, за да повлияят на патологични процеси, например туморни процеси, в момента се изследват редица терапевтични лекарства, които влияят на епигенетиката.

Има ли епигенетични постижения, които вече се прилагат на практика?

Можем да вземем телесната ви клетка, като кожа или кръв, и да направим зиготна клетка от нея. И от него вземете себе си. И тогава има клониране на животни - в края на краищата това е промяна в епигенетиката с непроменена генетика.

Какъв съвет можете да дадете на читателите на Lifehacker като епигенетик?

Живейте за вашето удоволствие. Обичате да ядете само зеленчуци – яжте само тях. Ако искате месо, яжте го. Основното е, че успокоява и ви дава надежда, че правите всичко както трябва. Трябва да живеете в хармония със себе си. Това означава, че трябва да имате свой собствен индивидуален епигенетичен свят и да го контролирате добре.