Какво знаем за първото руско лекарство за коронавирус

2024 Автор: Malcolm Clapton | [email protected]. Последно модифициран: 2023-12-17 03:47

Планира се таблетките Avivavir да бъдат доставени в болниците през юни.

Първото руско лекарство за коронавирусна болест, Авифавир, получи одобрение от Министерството на здравеопазването. Разработчикът на лекарството обещава, че ще изпрати първите партиди от лекарството си в болниците на 11 юни. Разбрахме откъде идват тези жълти хапчета, на какъв принцип действа лекарството, през какви клинични изпитвания вече е минало и дали може да се каже със сигурност, че имаме лек за COVID-19.

Откъде дойде

Avifavir е търговско наименование на руско лекарство, разработено от Руския фонд за преки инвестиции (RFIF) и групата компании ChemRar. Въпреки това, активната съставка на лекарството не е изобретена в Русия.

Международното му непатентно наименование е фавипиравир. Той е разработен от служители на японската компания Toyama Chemical, дъщерно дружество на корпорацията FUJIFILM Pharmaceuticals.

Според химичната си структура фавипиравир е производно на 6-флуоро-3-оксо-3, 4-дихидропиразин-2-карбоксилна киселина или пиразинкарбоксамид. По време на скрининг на химическа библиотека служителите на Toyama откриха, че това вещество може да има активност срещу грипния вирус: след като попадне в клетки, заразени с вируса, фавипиравир се превръща в активирана форма, която инхибира активността на важен вирусен ензим, РНК- зависима РНК полимераза.

Ако РНК полимеразата е изключена, грипните вируси губят способността си да отпечатват своя генетичен материал, РНК, в заразените клетки. В резултат на това производството на вируса, който вече е влязъл в клетките, спира. Това е уникалността на лекарството - обикновено антивирусните лекарства могат само да предотвратят навлизането на вируси в клетките.

РНК-зависимата РНК-полимераза присъства не само в грипните вируси, но и във всички РНК-вируси. Освен това каталитичният домен на РНК полимеразата - това е името на частта от молекулата, благодарение на която ензимът по принцип може да работи - е структуриран по един и същи начин във всички РНК вируси. И тъй като фавипиравир се свързва точно с каталитичния домен на РНК полимеразата, японците имаха основание да считат това вещество за широкоспектърно антивирусно средство.

Служителите на Toyama регистрираха фавипиравир под търговското наименование Avigan и започнаха да изследват активността на обещаващото лекарство върху РНК вируси, вариращи от вируси на грип А и В до Ебола. Резултатите бяха смесени. Например в случая с вируса Ебола се оказа, че лекарството действа при маймуни, но когато се приложи при хора, резултатът не беше особено впечатляващ. От една страна, процентът на смъртност при 73 пациенти от Гвинея, които са получавали фавипиравир, е по-нисък, отколкото при пациентите, които са били изпитани по друг начин. От друга страна, разликата не беше толкова голяма - 42,5% срещу 57,8% - така че не може да се гарантира, че това не е просто произволен артефакт на преброяване поради факта, че извадката от пациенти е много малка. Въпреки това, правителството на Гвинея одобри това лекарство като стандартно лечение на вируса Ебола.

В родината на лекарството, в Япония, Авиган успя едва през 2014 г. - и то само срещу нови щамове на грипния вирус. Авиган не е използван срещу сезонен грип.

Освен това лекарството е одобрено не само срещу „новия“грип, а изключително за ситуации, когато съществуващите антивирусни лекарства са неефективни – тоест като последна мярка. За шест години от момента на одобрение такава ситуация не е възникнала нито веднъж, така че в контекста на истинска грипна епидемия лекарството никога не е било използвано.

Преглед на 29 клинични изпитвания (4 299 участници), шест от които са фаза 2 и 3 изпитвания (които вече оценяват ефикасността на лекарството), установи, че фавипиравир „демонстрира благоприятен профил на безопасност“с 0,4 процента сериозни странични ефекти. Въпреки това проблемите с безопасността на лекарството все още остават.

Японски изследователи, които са изследвали перспективите за използване на лекарството при тежък грип, подчертават, че Avigan е противопоказан при бременни жени: лекарството има тератогенни и ембриотоксични ефекти върху животните. Други възможни проблеми включват намален апетит, гадене, повръщане, повишаване на концентрацията на пикочна киселина в кръвта (хиперурикемия) и увреждане на черния дроб.

Фавипиравир и COVID-19

През март 2020 г. Джан Синмин, директор на Националния център за развитие на биотехнологиите, който е част от китайското министерство на здравеопазването, каза, че фавипиравир „е показа добра клинична ефикасност срещу новата коронавирусна болест (COVID-19)“. Според поне едно отворено, нерандомизирано проучване, 35 китайски пациенти с коронавирусна болест, които са получавали фавипиравир (в проучването не е посочено за кое лекарство става дума - оригиналния Avigan или китайско лекарство със същата активна съставка), се възстановяват по-бързо и страдат по-малко от усложнения от 45 пациенти, лекувани с други лекарства (лопинавир и ритонавир).

Ефикасността на лекарството срещу COVID-19 в момента се оценява в клинични изпитвания в Япония. На 9 април FUJIFILM обяви началото на втората фаза на клиничните изпитания на Avigan, които ще се проведат в Съединените щати, в които ще участват 50 пациенти с коронавирусна болест. Според някои чуждестранни данни през април-май фавипиравир е тестван в още 16 клинични проучвания, но няма нито едно завършено клинично изпитване, което да покаже, че favipiravir или Avigan са ефективни срещу коронавирусна болест.

руска дрога

Всяко лекарство се състои от активно вещество и пълнител (готова лекарствена форма). Руското антивирусно лекарство съдържа същата активна съставка като японското – тоест 200 милиграма фавипиравир на таблетка. Както в разговор с „N+1” посочи представителят на Руския фонд за преки инвестиции Арсений Палагин, пълнителят на руския наркотик е негов. Инструкциите казват, че помощните вещества включват микрокристална целулоза, кроскармелоза натрий, колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат и повидон К-30. Срокът за патентна защита на оригиналния японски Avigan изтече през 2019 г., така че лекарството може да се счита за законно произведен генерик.

Руските клинични изпитвания на Avifavir също все още не са приключили. Завършен само първият и вторият етап на многоцентрово рандомизирано проучване, потвърждава събеседникът "N+1" от РФЧИ. Първият етап включва 60 души - 20 от тях са включени в контролната група, която е лекувана по стандартни методи. Данни за възрастовия състав и тежестта на състоянието на субектите не бяха разкрити.

Ето какво докладват самите разработчици за резултатите от тези тестове:

• нови странични ефекти в допълнение към тези, които японците записаха преди много години, те не разкриха;
• след четири дни лечение 65 процента от хората в експерименталната група са дали отрицателен резултат за коронавирус (в контролната група такива случаи са около 30 процента);
• след три дни 68 процента от хората от експерименталната група се върнаха към нормална температура (в контролата това се случи на шестия ден).

Министерството на здравеопазването одобри началото на третата фаза от изпитванията на Avifavir на 1 май 2020 г. В този етап, според данните на сайта на Държавния регистър на лекарствата, ще трябва да участват общо 390 души. Същите данни показват, че фавипиравир се тества от още две руски компании: Drugs Technology (част от групата R-Pharm) и Promomed. И двете компании започнаха тестове в края на май.

Въпреки че опитите не са завършени и са известни само частични данни за ефективността, Министерството на здравеопазването разреши регистрацията на лекарството предсрочно - съгласно ускорената процедура, приета с постановление на правителството на Руската федерация от 3 април 2020 г. № 441 В този указ се посочва, че „намаляване на обема на прегледите“е допустимо „в условията на заплаха от възникване и отстраняване на спешна ситуация“.

Така че производителят вече обещава да донесе първите партиди таблетки в болниците до края на следващата седмица.

В инструкциите за лекарството се казва, че то е „изготвено на базата на ограничено количество клинични данни за употребата на лекарството и ще бъде допълвано, когато се появят нови данни“. Въпреки това, вече са установени противопоказания. Както в случая с японския Avigan, това е планиране на бременност, бременност и период на кърмене - генерикът също е потенциално тератогенен. Пациенти с подагра и хиперурикемия трябва да използват лекарството с повишено внимание. В допълнение, списъкът с противопоказания за руското генерично лекарство беше допълнен от свръхчувствителност към активното вещество, възраст до 18 години, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност.

Лекарството няма да се доставя в аптеките: според инструкциите лекарството може да се използва само в болници.

Какъв е изводът

Avifavir е генерично лекарство на Favipiravir, което има различен механизъм на действие и е подложено на клинични изпитвания в Русия и чужбина.

Резултатите от междинните клинични изпитвания показват, че лекарството е обещаващо: възможно е да се определи терапевтичният ефект, съдейки по изявленията на разработчиците, върху онези малки проби, които са успели да го тестват. Но докато клиничните изпитвания не приключат и резултатите от тях не бъдат публикувани в рецензирани международни списания, не можем да сме напълно сигурни, че Avifavir наистина помага срещу коронавирусна болест. Пресслужбата на ChemRar, разработчикът на лекарството, не отговори на въпросите на N + 1 към момента на публикуването на този текст.

Сега нямаме лекарства, които целенасочено и ефективно да действат срещу вируса SARS-CoV-2. Всички кандидати за това заглавие сега са вещества, познати преди появата на новия коронавирус, които в клиничните изпитвания (които току-що започнаха) постоянно показват някакъв положителен ефект с редица ограничения. В момента има две от тях.

Първият е Remdesivir, който се появи на първите страници през май, лекарство, което дори преди епидемията от COVID-19 беше предназначено за лечение на друга коронавирусна инфекция, Близкоизточен респираторен синдром (MERS). Американският регулатор одобри клиничната употреба на Remdesivir, без да чака официалния край на изпитанията на лекарството - наличието на стабилен ефект в данните от предварителните изследвания убеди медицински служители. Тази ситуация беше сравнена с ранната регистрация на AZT, първото лекарство за ХИВ.

В същото време Remdesivir никога не е претендирал за статут на "сребърен куршум": тестовете показват, че хората с тежки симптоми - които се нуждаят от изкуствена вентилация на белите дробове, това не може да помогне, а за тези с по-леки симптоми намалява времето за заболяване с четири дни. Много други ефекти - например намаляването на смъртността от заболяването в сравнение с други лекарства - не са показани със статистическа значимост в тези проучвания. Извадката от проучвания на Remdesivir, докладвана в края на май от New England Journal of Medicine, е 1059 души.

Елена Вербицкая Ръководител на катедрата по биомедицинска статистика на Санкт Петербургския държавен медицински университет на името на академик И. П. Павлов.

60 предмета - това много или малко?

Броят на субектите, необходими за тестване на ефективността на лекарството, се изчислява с помощта на специални формули, които отчитат много променливи: например характеристиките на показателите, които се предполага, че трябва да се вземат предвид, тяхното разпространение, нивото на отклонение от показатели на контролната група, които ще се считат за клинично значими.

Задават се показатели, които ще бъдат взети предвид по време на тестовете. Основната е, като правило, смъртността. В случай на респираторни инфекции се използват интегрални показатели, които отчитат например броя на дните с треска, времето в интензивно лечение или интензивно отделение, на механична вентилация и кашлица. Всички те се преобразуват в точки по определена формула, след което точките на експерименталната група се сравняват с точките на контролната група.

За някои изследвания ще са достатъчни 20 субекта. За някои 2000 не са достатъчни.

Пилотни изпитвания в малки групи могат да се провеждат преди клиничните изпитвания. Не е необичайна ситуация, когато ефект, открит върху група от няколко десетки души, впоследствие „ерозира“в големи групи.

Favipiravir, подобно на Remdesivir, първоначално не е разработен като средство за защита срещу новия коронавирус. Лекарството преди много години - дотолкова, че патентът за него вече е изтекъл - беше адаптиран за лечение на грип (строго нови вируси, а не сезонни заболявания) и тестван срещу вирусите Ебола и Зика.

Да, руските изследователи изглежда са успели да уловят ефекта от употребата му при лечението на COVID-19 - но засега на малка извадка от 60 души няма подробна информация за методите на подбор и състава на които.

Така че изглежда имаме хапчета. И за да се уверите, че това наистина е лекарство, ще трябва да изчакате още малко.

Коронавирус. Брой на заразените:

243 093 598

в света

8 131 164

в Русия Вижте картата